神經(jīng)內分泌前列腺癌（NEPC）是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的一種致命亞型，常由抗雄激素治療后的神經(jīng)內分泌轉分化（NEtD）引發(fā)。NEPC特征為神經(jīng)內分泌標志物（如SYP、NCAM1）表達增加，其發(fā)生與轉錄因子失調、表觀遺傳異常（如DNA甲基化）及新發(fā)現(xiàn)的組蛋白乳酸化修飾密切相關。其中，LIM家族轉錄因子LHX2在NEPC及小細胞肺癌中均過表達，并與不良預后相關，提示它可能在驅動NEtD中扮演著“先驅”轉錄因子的關鍵角色，但其具體功能和機制尚待深入闡明。

西京醫(yī)院秦衛(wèi)軍教授及張瑞教授團隊在國際權威期刊Cancer Research發(fā)表題為“LHX2 Rewires the Metabolic and Epigenetic Landscape to Drive Tumor Progression in Prostate Cancer”的研究成果闡明了一種相互的代謝-表觀遺傳機制，涉及糖酵解和轉錄因子LHX 2之間的正反饋回路，促進PCa進展，揭示了LHX 2在協(xié)調NEPC發(fā)展中的潛在作用，為治療這種侵襲性癌癥表型和克服耐藥性提供了假定的治療靶點。愛基百客為該研究提供了CUT&Tag的技術支持。

研究經(jīng)過篩選分析發(fā)現(xiàn)轉錄因子LHX2在泛神經(jīng)內分泌癌（SCNC）中異常高表達，尤其在神經(jīng)內分泌性前列腺癌（NEPC）和小細胞肺癌（SCLC）中顯著上調。在疾病模型中，LHX2的上調與前列腺癌細胞向神經(jīng)內分泌表型轉化密切相關，并且其高表達與前列腺癌患者的不良預后顯著相關。體外實驗進一步證實，在恩雜魯胺耐藥及AR陰性前列腺癌細胞系中，LHX2與神經(jīng)內分泌標志物共同高表達。這些結果表明LHX2是驅動前列腺癌神經(jīng)內分泌分化的關鍵因子。

圖1 LHX2在泛小細胞神經(jīng)內分泌癌中選擇性表達

為探究LHX2促進前列腺癌譜系可塑性的機制，本研究結合轉錄組分析與已有神經(jīng)內分泌（NE）標簽，發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉移酶DNMT1是其關鍵下游靶點。數(shù)據(jù)分析顯示，LHX2與DNMT1的表達在多種癌癥（包括NEPC和SCLC）中顯著正相關，且高DNMT1水平與患者不良預后相關。機制上，通過CUT&Tag、ChIP-qPCR及熒光素酶報告基因實驗證實，LHX2能夠直接結合到DNMT1的啟動子區(qū)域，從而正向調控其轉錄表達。該發(fā)現(xiàn)揭示了LHX2通過直接激活DNMT1，進而促進神經(jīng)內分泌表型和腫瘤生長的分子通路。

圖2 DNMT 1介導了LHX2的致癌功能

本研究揭示了在恩雜魯胺耐藥性前列腺癌（NEPC）中，糖酵解衍生的乳酸通過表觀遺傳機制與轉錄因子LHX2構成一個驅動腫瘤惡性進展的正反饋環(huán)路。研究發(fā)現(xiàn)，耐藥細胞（LNCaP-ENZR）糖酵解通路顯著增強，表現(xiàn)為關鍵酶（GLUT1、HK1、PFKP、LDHA）上調、乳酸含量升高及細胞外酸化率增加。累積的乳酸誘導了組蛋白乳酸化修飾，特別是H3K18la，該修飾在臨床NEPC樣本及小鼠模型中水平顯著升高。

機制上，H3K18la能直接富集于LHX2基因的啟動子區(qū)并促進其表達，而外源性乳酸添加可增強此過程并上調神經(jīng)內分泌標志物NCAM1，反之糖酵解抑制劑2-DG則抑制該效應。功能上，乳酸處理能促進細胞活力與集落形成，而剝奪乳酸則可抑制體內腫瘤生長。另一方面，研究證實LHX2并非被動接受調控，它能夠直接結合并轉錄激活糖酵解關鍵酶LDHA的啟動子，從而反向促進乳酸生成。這形成了一個完整的自我強化循環(huán)：糖酵解增強→乳酸累積→H3K18la修飾→LHX2表達上調→LHX2激活LDHA轉錄→進一步強化糖酵解與乳酸生成。該正反饋環(huán)路是推動前列腺癌譜系可塑性、神經(jīng)內分泌分化及治療抵抗的核心機制。

圖3 LHX2介導糖酵解和組蛋白乳酸化之間的正反饋回路

研究發(fā)現(xiàn)藥物帕利匹韋能有效抑制神經(jīng)內分泌前列腺癌（NEPC）進展。在機制上，帕利匹韋雖不直接影響關鍵因子LHX2的蛋白水平，但能顯著降低DNMT1、ASCL1和SYP等神經(jīng)內分泌標志物的表達，并恢復雄激素受體（AR）水平。相比之下，伊立替康僅降解AR，卻無法有效抑制神經(jīng)內分泌分化。體內實驗證實，帕利匹韋與恩雜魯胺的聯(lián)合治療相比單一用藥，能更顯著地抑制腫瘤生長，其作用包括下調NCAM1神經(jīng)內分泌標志物并恢復AR表達。這些結果表明，帕利匹韋通過調控關鍵表觀遺傳調節(jié)因子與神經(jīng)內分泌標志物，使腫瘤對恩雜魯胺重新敏感，從而有效阻礙前列腺癌進展。

圖4 帕利匹韋通過與LHX2結合抑制NEPC進展

本研究揭示了LHX2在前列腺癌中的作用機制，即LHX2在前列腺癌中的表觀遺傳學機制，在長期靶向治療的情況下，LHX2 是驅動前列腺癌發(fā)生發(fā)展的關鍵因子，細胞命運由其特定的代謝和表觀遺傳環(huán)境決定，抑制AR后糖酵解酶上調，糖酵解活性增加，產(chǎn)生乳酸化，組蛋白乳酸化激活LHX2表達，加速DNA甲基化，促進NE信號和PCa進展。針對這一機制，F(xiàn)DA批準的帕利匹韋消除了NEtD，并使PCa對恩雜魯胺敏感，將LHX2定位為NEPC的一種有前景的治療靶點。

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 研究總結 

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2. CUT&Tag酶切片段分布

轉錄因子/組蛋白修飾的酶切片段分布呈現(xiàn)周期性。

3.reads密度分布圖

reads在TSS附近呈現(xiàn)明顯的富集。

4.功能元件分布圖

Peak在基因功能元件上分布。

5.Peak可視化